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作者:  来源:  日期:2020年01月28日

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淋病

一、概述
淋病(gonorrhea)是由淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)(也称淋病双球菌或淋球菌)感染所致的一种性病。主要通过性交传染。临床上主要表现为泌尿生殖系统的化脓性炎症,部分可引起盆腔、直肠、眼、咽部感染,极少数可经血液播散,产生播散性淋病,引起淋菌性关节炎、心内膜炎、脑膜炎、菌血症等。
淋病是最常见的性病之一,而且潜伏期短,传染性强,并可导致许多合并症和后遗症,另外,本病可并发或促进感染其它性病,后果严重。耐药菌株(PPNG和N-PPNG)的出现和增多,给本病的防治带来了许多困难。
二、诊断要点
(一) 临床特点
患者有接触传染源历史。多数为性活跃期的中青年,几乎全部有性接触史,尤其是在有性乱行为、嫖客、卖淫人群中发病率最高;新生儿淋菌性结膜炎是通过患病的母亲产道感染;极少数是接触患者的脓性分泌物或其污染的物品感染;也有医源性感染的可能。潜伏期多数为2-10天,平均3-5天。淋病临床上可分为单纯性(无合并症)淋病、有合并症淋病和播散性淋病三种,各种淋病临床症状和体征表现如下:
1.单纯性(无合并症)淋病
(1) 男性急性淋菌性前尿道炎:临床上最常见,开始表现为尿道口红肿,自觉轻度瘙痒、刺痛,有少量稀薄透明粘液流出。以后症状、体征迅速加剧,2天内出现典型化脓性前尿道炎症状,即尿道刺痛,排尿时加剧,排尿困难、尿急、尿频及全身不适,夜间可有阴茎痛性勃起,尿道口红肿加剧和合并包皮龟头炎,尿道分泌物变稠,呈深黄色粘稠脓性。病程第一周最严重,若不治疗,症状逐渐减轻或消失,也可能继发其它合并症。部分患者症状、体征较轻或不典型,类似非淋菌性尿道炎。约20%的患者可无症状,成为带菌者。
(2)女性淋菌性宫颈炎:子宫颈是女性淋病的原发部位,淋球菌首先侵犯宫颈鳞状一柱状上皮交界处的鳞状上皮而发病。多数患者(60%)为无症状带菌者,部分患者症状、体征轻微。典型的表现为阴道分泌物异常或增多,月经异常,外阴刺痒及烧灼感,偶有下腹部坠痛、隐痛及腰痛,检查可见宫颈有不同程度的红肿、糜烂、触痛和大量黄绿色粘稠脓性分泌物。
(3)女性淋菌性尿道炎:与男性相同,即化脓性尿道炎症状,出现尿频、尿急、尿痛、尿道口红肿、排出脓性分泌物,但症状通常比男性轻,也可无症状。
(4)幼女淋病:是目前最常见的儿童性病,其传染源多数来自家庭与患病父母密切接触,即接触淋病脓性分泌物或受污染物品感染。与成年女性相比,幼女更易被淋病球菌感染。可在小范围内流行如家庭、幼儿园。表现为弥漫性外阴阴道炎,可有阴道、尿道、外阴红肿、疼痛、尿痛、阴道有脓性分泌物,部分合并肛门直肠炎。
(5)淋病性肛门直肠炎:主要见于男性同性恋者或有肛交历史的患者,及部分女性淋病患者阴道脓性分泌物感染肛门直肠所致。多数可无临床症状,部分可有肛门瘙痒、灼热感,重者可有里急后重、脓血便、粘液样便、局部疼痛,检查可见局部红肿,有粘液或脓性分泌物。值得注意的是肛交易损伤直肠粘膜,同性恋者(男性)易并发梅毒及各种性病性病毒感染包括HIV病毒,部分可为隐性感染,因此全部淋菌性肛门直肠炎患者应做有关检查。
(6)淋菌性咽炎:主要见于口交者,表现为急性咽炎或急性扁桃体炎。有咽干、咽痛、吞咽痛、并有发热、颈部淋巴结肿大。
(7)淋茵性结膜炎:多见于新生儿,是新生儿在分娩时经过感染的产道而受染,出生后2-4天发病,多为双侧;成人少见,多为自身接种所致,单侧多见。表现为眼脸红肿、结膜充血,有大量粘膜稠脓性分泌物。若治疗不及时,可致角膜混浊、浸润、溃疡,甚至穿孔、失明。应注意与新生儿衣原体结膜炎相鉴别。
2、有合并症淋病
自从使用抗菌素以后,淋病的合并症已大为减少,出现合并症,多数是由于急性期未得到及时有效的治疗,或者患者体弱,抵抗力低下。有其它内脏疾病,或妊娠期和月经期。月经期内性交行为,可能促进淋球菌急性上行感染,在男性,淋病由前尿道上行感染,蔓延至后尿道,引起后尿道炎、前列腺炎、精囊炎、附睾炎、睾丸炎、尿道球腺炎及包皮腺炎,临床上出现局部红肿热痛、触痛,部分可形成脓肿及会阴坠胀、疼痛不适。也可出现尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难、尿液混浊。严重时有发热、畏寒、外周血白细胞升高。反复发作可导致尿道狭窄、输精管狭窄或梗阻,继发不育。在女性,炎症上行感染,可蔓延至子宫内膜、输卵管、卵巢、盆腔、肝周,也可波及前庭大腺、尿道旁腺,引起局部炎症或脓肿。临床上出现下腹部隐痛、坠胀、局部压痛、触痛、腰背酸痛、白带和分泌物增多,严重者可产生腹膜刺激征和全身症状。反复发作可致输卵管的狭窄或闭塞,导致宫外孕和不孕症。
3、播散性淋病
临床上极少见,约2/3为妇女,多数在月经期发病,月经期性交可能是诱因。另外,新生儿(尤其是早产儿)也有发生播散性淋病的报道。淋球菌通过血行播散。发生菌血症、败血症,同时侵犯许多脏器,产生化脓性炎症和相应局部症状,及较严重的全身症状。临床上可表现为关节炎、腱鞘炎、脑膜炎、心内膜炎、心包炎、胸膜炎、肺炎、肝炎及皮疹。皮疹为瘀斑、斑丘疹、水疱、脓疱、或出血性、坏死性病变,常发生在肢体远端。
(二)实验室检查
1、 直接涂片检查 取患者脓性分泌物涂片做革兰染色,在多形核白细胞内发现革兰阴性双球菌即为阳性。淋球菌呈肾形或卵圆形,常成双排列,凹面相对,大小约0.6-0.8цm,急性期主要分布于细胞内,少数也可分布在细胞外,慢性期则以细胞外为主。取材部位一般为男性尿道和女性宫颈,或有脓性分泌物的部位。也可取前列腺液、精液、尿沉渣检查。本法对有大量脓性分泌物的单纯性急性淋菌性前尿道。尤其是男性淋菌性尿道炎敏感性可达成95%,对慢性淋病、女性淋病患者敏感性较低。女性患者易出现假阳性,此时诊断应慎重。细胞外查到革兰阴性双球菌只可作为诊断线索,需做培养或聚合酶链式反应(PCR)检查确诊。淋菌性咽炎涂片检查无意义,因为正常咽部存在其它类型的奈瑟菌。
2、 淋球菌培养及生化试验 淋球菌培养是淋病最重要的检查,有确诊意义。但费时、操作繁琐是其缺点。国外常用Thayer Martin(TM)、New York City(NYC)培养基,国内常用巧克力琼脂或血琼脂培养基,在5%-10%二氧化碳环境(烛缸),温度为36℃,相对湿度为80%以上培养24~48小时观察结果,淋球菌菌落在血平皿上为圆形、湿润、稍凸或平、光滑、透明到灰白色的菌落、边缘呈花瓣状,直经为0.5~1.0mm,易乳化,有粘性,可根据菌落形态、涂片染色做出初步诊断,如氧化试验阳性、糖发酵试验分解葡萄糖则可确定诊断。
3、 单克隆抗体检测法 使用特异性的单克隆抗体,通过抗原—抗体的特异性结合,检查淋球菌抗原,主要有荧光标记和酶标记法,也有人用协同凝集试验(CoA、SPA)检查淋球菌,本检测法操作简单、快速、敏感性强,特异性高。
4、 基因诊断法 用聚合酶链式反应(PCR)、基因探针、连接酶链式反应(LCR)等特殊方法,在DNA分子水平上检测淋球菌的特异性基因片段。此类方法敏感性高、特异性强,可用于慢性、轻症、治疗后复查的患者,但需高精度设备,特殊试验条件,费用较高,对操作人员素质要求较高。注意本检查方法不能区分淋球菌是否存活,患者在治愈后的一段时间内,仍会有死亡的淋球菌排除,基因诊断检查法会持续阳性,所以对于治疗后复查的患者,应在治疗3周后复查。
5、 药物敏感试验 用于确定淋球菌对抗生素的敏感性,指导临床合理用药。淋球菌β-内酰胺酶的检测,可临测PPNG的流行并指导临床使用青霉素。由于淋球菌的耐药性发展很快,不间断检查淋球菌的药物敏感试验,对淋病的防治有重要意义,常用的方法有琼脂稀释法、纸片扩散法、改良碘量法。
三、治疗
(一)治疗原则
1、 早期诊断,早期治疗;排除合并其它性病。
2、 遵循及时、足量、规则的用药原则,并根据不同的病情,本地区淋球菌耐流行情况,患者的反应,选用不同的治疗方法方案。
3、 对性伴追踪、检查或同时治疗。
4、 治疗后进行随访和复查,以保证治愈,消灭传染源。
5、 对新生儿给予预防性滴眼(1%硝酸银液或红霉素、四环素),防止新生儿淋菌性结膜炎,或者提倡对孕妇产前进行性病检查。
(二)一般治疗
注意适当休息,避免过劳。避免进食刺激性食物和烈性饮料。注意隔离,未治愈前禁止性生活,不与家人同床同浴;污染衣物要煮沸消毒;浴具分开使用;可能污染物品如坐厕可用2%消佳净消毒。保持外阴清洁,可用1:5000的高锰酸钾溶液、0.1 %新洁尔灭清洗外阴。
(三)治疗方案
淋病治疗的方案选择受多种因素的影响,而且随着时间的推移,耐药菌株感染比率增加和新药不断开发,不同时期、不同地区治疗方案也在不断变化。声称对淋球菌有效,可用于淋病治疗的药物种类繁多,各家报道的治疗方案及其使用的药物和方法差异很大,我们收集90年以来国内报道的文献中单独或联合用于治疗淋病的药物有9大类:
(1)头胞类:头胞三嗪,头孢噻肟(头胞氨噻肟),头孢呋肟,头孢哌酮(先锋必),头孢他啶,拉他头孢,头孢美唑(先锋美他醇),头孢氨苄(先锋霉素IV),头孢拉定(先锋酶素Ⅵ),
(2)喹诺酮类:氟嗪酸,环丙氟哌酸,氟哌酸,氟啶酸,培福新(Pefacjne)。
(3)青霉素类:青霉素,普鲁卡因青霉素,氨苄青霉素(安西比林),苯唑青霉素(新青霉素 ),羟氨苄青霉素(阿莫西林),阿莫克林(羟氨苄青霉素+克拉维酸),氧哌嗪青霉素,优力新(氨苄青霉素+舒巴坦),淋必清(氨苄青霉素+邻氯苯甲异恶唑青霉素), 克菌(阿莫西林+双氯青霉素)。
(4)大环内脂类:阿奇霉素(azithromycin),罗红霉素(roxithromycin),红霉素,交沙酶素。
(5)四环素类:美满霉素,强力霉素,四环素。
(6)氨基糖甙类:壮观霉素,丁胺卡那霉素,庆大霉素,链霉素,硫酸小诺霉素,硫酸核糖霉素,乙基西梭霉素。
(7)氯霉素类:甲砜霉素,氯霉素。
(8)利福平类:利福平。
(9)磺胺类及其它抗菌药物:复方新诺明,灭滴灵(甲硝唑),三甲氧苄胺嘧啶(TMP)。
另外,体外药物敏感试验,证实对淋球菌敏感率高(大于50%),可用于淋病治疗的药物还有:头孢克肟,头孢唑啉霉素(先锋霉素V)羟苄青霉素,土霉素,麦迪霉素,卡那霉素,新霉素,妥布霉素,多粘菌素,痢特灵。
实际临床上,淋病的治疗并不需要如此之多的药物,与其它感染性疾病相比,淋病的治疗是非常有效的。我们推荐的治疗方案为:
1、单纯性(无合并症)淋病 包括淋菌性尿道炎、宫颈炎、肛门直肠炎、咽炎。推荐高效、低毒、耐酶抗生素,使用单次大剂量给药方法,使血药浓度足够杀死淋球菌,使用方便,病人依从性好,用药后24小时临床症状应有明显好转或消失,使用的治疗方案为:
(1) 头孢三嗪:250mg,一次肌注;或头孢噻肟1.0g ,一次肌注,治愈率达98-100%。虽然头孢三嗪和头孢噻肟有敏感性降低和出现耐药菌株的报道,叶顺章等报道头孢三嗪的耐药率为2.6 (2/83),头孢噻肟的耐药率为4.2%(3/83),但仍是目前最理想最有效治疗淋病的药物。本类药物有抗菌力强、耐酶、最小抑菌浓度低、耐受性好、副作用极少的优点,且对软下疳、梅毒有效,但对衣原体、支原体无效,注射部位疼痛是主要的副作用。头孢三嗪慎用于未成熟儿及高胆红素血症婴儿,使用时应做过敏试验,阳性者改用其它方案。近期国外推荐头孢克肟400mg一次口服,也是一种方便、高效的治疗方法。
(2) 氟嗪酸:400-600mg一次口服;或环丙氟哌酸500mg一次口服;或氟哌酸800mg 一次口服;治愈率达95%-100%。本类药物具有抗菌谱广、高效、口服方便、易吸收、体内分布广等优点,但也有耐药菌株出现的报道,注意喹诺酮类药物禁用于肝肾功能障碍、孕妇及18岁以下少年儿童。虽然它们可用于治疗NGU,但是单次大剂量给药,也许不能清除病菌。
(3) 壮观霉素:2.0g(宫颈炎4 .0g ),一次肌注,治愈率达90-100%。壮观霉素主要用于治疗淋病,特异性很强,副作用少,可用于治疗孕妇、儿童淋病。壮观霉素使用已近20年,虽然已出现耐药菌株,国内有报道壮观霉素耐药率为5.3%,52%的菌株接近耐药水平,个别报道耐药率达20%,但仍是代替头孢类和喹诺酮类药物治疗淋病的有效药物。注意本药对淋病性咽炎无效。
(4) 阿奇霉素(azithromycin):1.0g,一次口服,本药最大的优点是对淋球菌、衣原体、支原体、梅毒螺旋体、杜克雷嗜血杆菌感染或混合感染治疗都有效。具有广谱、高效、菌体内浓度高于血清浓度,且耐酶、耐酸、副作用少的优点。国内有报道治疗淋病治愈率达100%,对衣原体的清除率达100%,治疗有效率达100%,支原体的清除率达63%,治愈率达60%。阿奇霉素是目前唯一单剂量口服就能治愈合并衣原体、支原体感染淋病的有效药物。
2、有全并症淋病
包括男性淋菌性后尿道炎、前列腺炎、精囊炎、附睾炎、睾丸炎、尿道球腺炎及包皮腺炎,女性淋菌性子宫内膜炎、输卵管炎、输巢炎、盆腔炎、肝周炎、前庭大腺炎、尿道旁腺炎及淋病性结膜炎。推荐连续给药,以维持血药浓度,直到症状消退,用药时间为3-10天。推荐的治疗方案为:头孢三嗪250mg,肌注,每日1次;或壮观霉素2.0g,肌注,每日一次:或氟嗪酸200mg,口服,每日2次。
3、 播散性淋病
包括淋菌性关节炎、腱鞘炎、脑膜炎、心内膜炎、心包炎、胸膜炎、肺炎、肝炎及淋菌性菌血症、败血症。除使用更大剂量的高效抗生素外,给药时间长,最好结合药敏试验选择敏感抗生素,用药时间为10-28天,另外需请有关专科医生会诊,协助治疗,推荐的治疗方案为:头孢三嗪1.0g,12小时静脉注射1次,5天后改为250mg,每日肌注1次,再连用7天;或头孢噻肟1.0g,静脉注射,每8小时1次,5天后改为1.0g,每日肌注1次,再连用7天。出现脑膜炎或心内膜炎者使用头孢三嗪1-2g,静脉滴注,每12小时1次,淋病性脑膜炎疗程约2周;淋菌性心内膜炎疗程至少4周。
由于使用的药物剂量较大、时间较长,需密切注意药物的副作用,常见的副作用为:胃肠道反应,肌注局部疼痛,静脉注射引起的静脉炎,过敏反应如皮疹、瘙痒和过敏性休克,少见的有血液系统、肝肾功能改变,一般可自行消退,部分要停药后恢复正常。
4、 妊娠期淋病
头孢三嗪250mg,一次肌注;或头孢噻肟1.0g,一次肌注;或壮观霉素4.0g,一次肌注。
5、 儿童淋病
体重45kg以上者按成人方案治疗,体重小于45kg者按下列方案治疗:头孢三嗪25-50mg/kg,一次肌注;或头孢噻肟25mg/kg,肌注,每12小时1次,或壮观霉素40mg/kg,一次肌注。
6、 局部治疗
(1) 淋菌性结膜炎眼部处理:1:10000pp液或洗必泰或生理盐水局部冲洗,每小时冲洗1次,青霉素50000-20000U/ml滴眼,每15分钟一次,四环素或红霉素眼膏涂眼。
(2) 淋菌性咽炎口腔处理:复方硼砂溶液,0.1%雷佛奴尔溶液,1:5000呋喃西林溶液漱口。
(3) 外科治疗:包括脓肿抽脓、局部注射药物或切开引流;瘘道搔刮或电灼术;有尿道狭窄时,行尿道扩张术。
(4) 阴道栓剂或经会阴前列腺注射药物治疗,也有成功的报道。
(四)治愈标准
在治疗结束两周后复诊,在无性接触的情况下,症状和体征全部消失;从患部取材,做涂片和培养淋球菌阴性,可判定已治愈。
(五)预后
淋病患者一般预后良好,如发病率最高的单纯性淋病,使用推荐治疗方案治疗,疗效很高,一次性治愈率可达95%以上。只要及时到专科就诊,合理治疗和复查都可得到满意的疗效。
(六)治疗过程中注意的几个问题
1、 由于我国PPNG流行已超过5%,据全国淋球菌耐药研究协作组1990年报道各地淋球菌对青霉素的敏感性不一,耐药菌株的百分率由21.6%-82.4%,平均耐药率为45.2%,最高报道达100%,故青霉素已不再作为治疗淋病的首选药物,除非在耐青霉素菌株低流行区而且药物敏感试验敏感。
2、 选用青霉素类抗生素时,均应同时服丙磺舒,以提高疗效。最好与四环素类药物分开使用,以免产生拮抗作用。另外淋病性咽炎不宜选用氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、壮观霉素;淋菌性直肠炎不宜选用氨苄青霉素、羟氨苄青霉素及四环素类抗生素,因其疗效差。
3、 由于近一半的患者同时合并非淋菌性尿道炎(NGU),所以一般应常规预防性给予强力霉素100mg口服,每日2次,连服7天。孕妇用红霉素500mg,口服,每日4次,连服7天。也可给予对两者均有效的药物。
4、单纯性淋病推荐单次大剂量给药方法,部分药物虽然对其他性病有治疗效果,但是单次大剂量给药方法是否可以治愈其他性病?不能肯定,需根据不同的疾病、病情、病期以及具体药物而定,最好能全面检查,排除隐性感染、带菌状态、合并感染,并进行针对治疗。
5、 结合我国目前实际情况,超治滥治现象十分普遍,使用推荐治疗方案治疗无效的可能性极小。如果有,即仍有临床症状和患处分泌物实验室检查淋球菌仍阳性,应考虑:
(1) 有合并症:这可能是淋病治疗不彻底或复发的主要原因。有合并症淋病如按单纯性淋病治疗,则治疗时间和药物剂量不足够,所以强调做详细全面检查,注意有无脓肿、瘘道或窦道,这些病人常症状不明显,但反复发作或传染给他人。女性病人应作双合诊,检查输卵管和卵巢,不要过分相信所谓的“一针灵”,以免治疗不彻底。
(2) 再接触感染:性伴未得到诊治。尤其是女性带菌者较多见。有报道病患者78%(90/130)的女性配偶淋球菌阳性;46%(7/15)的男性性伴淋球菌阳性。
(3) 实验室结果假阳性:主要是检查技术不标准、不规范,或者标本受到污染(如PCR检查)即假阳性。有报道未做淋球菌培养的女性患者,涂片革兰染色假阳性率为58.5%,在培养结果中,如仅观察菌落形态和涂片染色,还可能有部分假阳性,因为还要与布兰汉菌、摩拉菌、不动杆菌相鉴别,尚需做生化试验和其它检查(如单克隆抗体检查)确诊,同时做多项检查(培养和非培养检验结合使用)或加强质检控制,可避免假阳性。
(4) 淋球菌耐药:可改用其它方案治疗或按药敏试验结果选用治疗方案。
(5) 药品质量有问题,或药品过期、存放条件不符合要求等。
6、 治疗有效,患部取材检查,淋球菌检查阴性,但症状未完全消失时,应考虑:
(1) 合并非淋菌性尿道炎:是最主要的原因,也是淋病治疗后遗留最困难的问题,尤其是治疗后症状体征曾一度完全消失者,或未进行预防治疗NGU的患者,即所谓的淋病后尿道炎,实际上是淋病和NGU混合感染,因为非淋菌性尿道炎潜伏期比淋病长,其症状、体征后出现或被淋病掩盖。此时可作非淋菌性尿道炎的检查和治疗,要排除其它少见的引起尿道炎、宫颈炎的原因。
(2) 淋病诊断是否明确:实际上可能是临床症状较重的NGU患者,常见于仅做涂片染色后作出淋病诊断而未作淋球菌培养的女性患者,如给予仅对淋球菌有效的药物,则治疗可能无效,此时应做NGU有关的检查。
(3) 实验室结果假阴性:淋球菌检测方法敏感性差别较大,且受多种因素影响,如取材不准确、培养不及时、条件控制不佳、不同的培养基或培养基配制不当、实验人员素质不高、操作不准确等,即使是敏感性极高的PCR检查也可能由于模板DNA提取过程中靶序列的丢失或模板中存在PCR抑制物或标本处理不完善而出现假阴性,此时可作敏感性较高的检查方法,如淋球菌PCR、LCR或同时做多项检查(培养和非培养检验结合使用)或加强质检控制,可避免假阴性。
7、 慢性淋病问题
少数未经过治疗或经过不正规治疗的患者可能演变为慢性淋病,带菌者也可能由于机体抵抗力暂时下降而反复出现不典型症状。但经过专科正规治疗后转变为慢性淋病的可能性极少,与其它感染性疾病相比,淋病是治疗最佳的疾病之一,已往报道的慢性淋病绝大多数是NGU。
8、 联合用药问题
虽然淋球菌耐药性发展很快,并出现耐多种药的菌株,有报道一例对7种抗生素耐药的菌株,但在临床上真正对推荐治疗方案无效的患者极少。没有看到国内有患者反复治疗无效(淋菌培养一直阳性)的报道,国内有许多联合用药治疗淋病的报道,但是多数是与四环素类、大环内酯类抗生素合用,实际上是用后者治疗NGU,部分报道缺乏严格的对照或样本太小,选择的不是一线药物,且副作用大。联合用药可能是以后的发展方向,但就目前而言,尚无必要。部分淋病高发区或分离出耐药菌株较多的地区,可考虑加大药物剂量或延长治疗时间来处理,如单纯性急性前尿道炎,可用头孢三嗪1.0g/日,静脉注射治疗,连续1~3天。有条件的地区或医院,应不间断地做淋球菌药物敏感试验,动态观察本地区耐药淋球菌的流行趋势,并应定期公布结果,推荐使用的药物、治疗方案和建议淘汰的药物。若一个地区耐药菌株超过5%以上,则所有病例,应按耐药菌株处理。
(七)中医药治疗 本病可分两型辨证论治。
(1)湿热感毒型:多见于急性淋病。治宜清热解毒、利尿通淋。方用萆解10g、黄柏10g、滑石10g、土茯苓30g、瞿麦10g、鱼腥草30g、王不留行10g、生草6g、每日1剂,10天为一疗程。
(2)肾虚蕴毒型:多见于慢性淋病。治宜补肾化瘀、除湿解毒。方用茯苓10g、泽泻15g、山萸肉15g、熟地15g、山药30g、丹皮10g、丹参15g、莪术10g、猪苓15g、鱼腥草30g、土茯苓30g,每日1剂,20天为一疗程。
附:中华人民共和国卫生部防疫司编写的《性病防治手册》第二版(1994年)治疗方案
一、 淋菌性尿道炎(宫颈炎)
氟嗪酸400mg(女性600mg),一次口服;或氟哌酸800-1000mg,一次口服;或环丙氟哌酸500mg,一次口服(以上3种氟喹诺酮类药物,肝肾功能障碍者、孕妇、儿童及18岁以下的少年禁用。)或头孢三嗪250g,一次肌注;或头孢噻肟1.0g,一次肌注;或壮观霉素2.0g(宫颈炎4.0g,)一次注肌。
如当地无耐青霉素菌株流行,分离的淋球菌对青霉素敏感,可用普鲁卡因青霉素480万U,一次分臀部二侧肌注;或羟氨苄青霉素3.0g,一次口服;或氨苄青霉素3.5g,一次口服,也可用针剂。
选择后三种药物时,均应同时顿服丙磺舒1.0g。
为预防同时存在的衣原体感染,用上述药物治疗后,可继续按非淋菌性尿道炎(宫颈炎)治疗方案用药,一般用强力霉素100mg,口服,每日2次,连服用7天。
用上述药物过敏者可用:强力霉素100mg,口服,每日2次,连服7天(孕妇禁用);或四环素,500mg,口服,每日4次,连服7天(孕妇及8岁以下儿童禁用),红霉素500mg,口服每日4次,连服7天。
二、淋菌性眼炎
(一) 成人淋菌性眼炎 头孢三嗪1.0g,肌注,每日1次,连用5天;或头孢噻肟1.0g,肌注,每日2次,连用5天;或壮观霉素2..0g,肌注,每日2次连用5天。如分离的淋球菌对青霉素敏感,可用水剂青霉素G1000万U,静脉滴注,每日1次,连用5天。
在以上治疗同时,均用等渗盐水冲选眼部,每小时冲洗一次,冲后再用0.5%红霉素或1%硝酸银液点眼。
(二)新生儿淋菌性眼炎 头孢三嗪25-50mg/kg(单剂量不超过125mg),静脉注射或肌注,每日1次,连用7天(高胆红素血症婴儿,未成熟儿慎用);或头孢噻肟25mg/kg,静脉注射或肌注,每日1次,连用7天。或壮观霉素40mg/kg,注肌,每日1次,连用7天。。如分离的淋菌对青霉素敏感,可给水剂青霉素G每日10万U/kg,分2次静脉注射或肌肉注射(1周龄以下的婴儿每日分4次),连用7天。
局部处理同成人淋菌性眼炎。如对患儿治疗的效果不好,应考虑患儿可能有衣原体感染。
三、淋菌性咽炎
头孢三嗪250mg,一次肌注;或氟嗪酸400mg,一次口服。
注:氨苄青霉素、羟氨苄青霉素及壮观素对本病无效。
四、淋菌性直肠炎
头孢三嗪250mg,一次肌注;或氟嗪酸400mg,一次口服。
注:氨苄青霉素、羟氨苄青霉素及四环素类对本病无效。
五、儿童淋病
体重45kg以上者按成人方案治疗,体重小于45kg者按以下方案治疗:头孢三嗪125mg,一次肌注:或头孢噻肟25mg/kg,肌注,每12小时1次;或壮观霉素40mg/kg,一次肌注。
如分离的淋球菌对青霉素敏感,可用普鲁卡因青霉素G10万U/kg,一次肌肉注射;或羟氨苄青霉素500mg/kg,一次口服。选择此两种药物时,均应同时顿服丙磺舒25mg/kg(最大量1.0g).
六、妊娠期淋病
头孢三嗪250mg,一次肌注;或头孢噻肟1.0g,,一次肌注;或壮观霉素4.0g,一次肌注。
为预防同时存在的衣原体感染,用上述药物后疗效不好,可服用红霉素500mg,每日4 次,连服7 天。
淋菌性尿道炎、宫颈炎、咽炎、直肠炎、儿童淋病及妊娠期淋病,在应用以上各种药物一次剂量不足时,可根据病情适当增加用药次数、用量或联合用药。
七、有合并症淋病(包括淋病性输卵管炎和附睾炎)
头孢三嗪250mg,肌注,每日1次,连用10天;或壮观霉素2.0g,肌注,每日1次,连用10天;或氟嗪酸200mg,口服,每日2次,连用10天(肝肾功能障碍者、孕妇、儿童及18岁以下的少年禁用)。
如同时有衣原体感染,在治疗后继续服强力霉素100mg,每日2次,连服15-21天(孕妇用红霉素500mg,每日四次,连服15-21天)。
八、播散性淋病
头孢三嗪1.0g,12小时静脉注射1次,5天后改为250mg,每日肌注1次,再连用7天;或头孢噻肟1.0g,静肪注射,每8小时1次,5天后改为1.0g,每日肌注1次,再连用7天。
出现脑膜炎或心内膜炎者使用头孢三嗪1-2g,静脉滴注,每12小时1次,淋菌性脑膜炎疗程约2周;淋菌性内膜炎疗程至少4周。
梅 毒

一、概述
  梅毒(syphilis)是由苍白螺旋体(又称梅毒螺旋体)引起的常见性传播疾病之一。在国内有迅速上升的趋势,部分地区正在成倍增长。
  梅毒在临床上有如下特点:
  ⒈梅毒临床病程呈慢性经过,可反复发作。需经常复诊,长期观察。
  ⒉梅毒是一种全身性的疾病,临床表现极为复杂,几乎可侵犯全身的组织和器官,并产生多种多样复杂的临床症状和体症,早期主要侵犯皮肤粘膜,晚期侵犯内脏器官,严重者可引起严重的心血管系统和神经系统损害,造成残废甚至危及生命,危害极大。
  ⒊梅毒主要通过性行为传染给他人,也可通过胎盘传给胎儿,而发生胎传梅毒;极少数患者可以通过接吻、哺乳、输血、接触有传染性损害病人的日常用品而传染。
  ⒋部分患者可以多年无症状而呈潜伏状态,成为传染源。少数可多年后发作,或直接进入晚期梅毒。
  ⒌梅毒除一期(硬下疳)和二期扁平湿疣发生于生殖器部位外,全身皮肤都可发生损害。
  ⒍梅毒皮肤损害局限发生或泛发全身,多对称分布,形态多种多样,多数无特异性,与其他多种皮肤病相似,易造成误诊。
  ⒎梅毒皮肤损害多数不痛不痒,或自觉症状不明显,而且即使不治疗,多数皮疹经过一段时间后可自行消退,不留痕迹,易使一些患者不进行诊断治疗或治疗不彻底、不复诊,自己认为已经“治愈”,从而耽误疾病的彻底治疗。
  ⒏早期梅毒有传染性,晚期则无传染性。
  ⒐早期梅毒治疗效果良好,晚期则治疗效果差。
  ⒑梅毒可根据传染途径的不同分为后天与先天梅毒(胎传梅毒)。后天梅毒,包括早期和晚期梅毒。早期梅毒病期在两年以内,如一期(硬下疳)、二期及早期潜伏梅毒。晚期梅毒病期在2年以上,如良性梅毒(皮肤、粘膜、骨、眼等)、内脏梅毒、神经梅毒及晚期潜伏梅毒。先天梅毒,根据年龄分早期先天梅毒(小于2 岁)及晚期先天梅毒(大于2岁)。
 二、诊断要点
 (一)临床特点
  1、一期梅毒 主要症状为硬下疳,一般发生于不洁性交后2~4周,硬下疳发生于梅毒螺旋体侵入的部位,损害多数为一个,初起为一红斑或丘疹,后为硬结,很快形成单个圆形的浅溃疡或糜烂面,约1厘米直径大小,周围稍高出皮肤表面,绕以红晕,境界清楚,不痛不痒触之为软骨样硬,上有少许分泌物,内含大量梅毒螺旋体,传染性很强。硬下疳90%发生在外生殖器。男性多发生在冠状沟、包皮、龟头、阴茎及系带上,女性多见于大、小阴唇、子宫系带、宫颈上。男性同性恋者多发生在肛门周围。硬下疳少数也可以发生在唇、咽、舌、乳房等处。患者大多伴有局部单侧淋巴结肿大,淋巴结较硬,表面不红,不化脓,无压痛,也不破溃。硬下疳不经治疗3~8周可自然愈合,不留痕迹或仅有轻度萎缩性疤痕。
  2、二期梅毒 发生在感染后7~10周或硬下疳出现6~8周,发疹前常有低热、头痛、乏力、食欲差、肌肉、关节和骨骼酸痛等流感样综合征,80%~95%的病人可发生皮肤粘膜损害,皮疹形态多种多样,可表现为玫瑰疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘脓疱疹、脓疱疹等,拟似多种皮肤病如玫瑰糠疹、多形红斑、银屑病等。皮疹多泛发、对称,躯干、四肢较多见,皮疹数目多,皮损较小,常以一种皮疹为主或多种类型同时存在。患者无明显的自觉症状或症状轻微。在掌跖出现钱币状铜红色脱屑性的斑疹是具有特征性的损害。肛门周围及外阴部常可见扁平湿疣或湿丘疹。此外,口腔内可见粘膜白斑、红肿、浅糜烂;头发可呈虫蛀样脱落,表浅淋巴结肿大,少数可有疼痛性骨膜炎和关节炎、眼虹膜睫状体炎、脑膜炎。
  第一批出现的皮疹为二期早发梅毒,此皮疹经2~3个月后可自行消退,在1~2年内又复发者称为二期复发梅毒,与二期早发梅毒相似,但二期复发梅毒皮疹数目少,皮损较大,形状奇异,分布不对称,好发于前额、口角、颈部、外阴、掌跖等处。
3、晚期(三期)梅毒 发生在感染2年后,是早期未经治疗或治疗不彻底,机体对体内残余梅毒螺旋体的变态反应所致。
典型的皮损表现为结节性皮疹和树胶肿。树胶肿为典型的晚期梅毒损害,80%发生于皮肤粘膜,少数发生于骨骼和内脏器官。少数发生眼损害,如虹膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎、视神经炎、视网膜炎、角膜炎、眼树胶肿等;骨骼除发生树胶肿外,还有骨膜炎、骨髓炎、骨炎、关节炎等。
  在晚期,心血管系统易受侵犯,主要有单纯性主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全与主动脉瘤。少数患者神经系统也可受侵犯,主要有脑脊液检查异常、梅毒性脑膜炎、脊髓痨与麻痹性痴呆。
  4、潜伏(隐性)梅毒  梅毒未经治疗或剂量不足,虽无临床症状,但血清反应阳性,并做特异性试验证实,脑脊液正常。这类病人称为潜伏梅毒。感染期在2年以内的称为早期潜伏梅毒,这类病人如不治疗,约20%有发生二期复发损害的可能。感染期2年以上者称为晚期潜伏梅毒,这类病人发生复发者少见,一般不具传染性。
5、先天(胎传)梅毒 早期先天梅毒的临床表现常出现于产后第2~6周,有
①营养障碍:发育营养较差,体重轻,皮肤松弛,貌似老人;
②梅毒性鼻炎:流涕、鼻塞、呼吸和吸乳困难,可损及鼻骨;
③皮肤粘膜损害:口腔粘膜损害、弥漫性斑丘疹及丘疹鳞屑性损害,扁平湿疣,口角及肛周放射性皲裂或瘢痕,可发生水疱棗大疱型皮损(梅毒性天疱疮);
④骨损害:为骨膜炎、骨软骨炎,梅毒性假瘫;
⑤肝脾、淋巴结肿大等病变。
晚期先天梅毒多发生于2岁以后,其临床表现分为两组:
(1)永久性标记:为早期病变所遗留,已无活动性,具特征性,如前额圆凸、胡氏齿、桑椹齿、马鞍鼻、腔口周围皮肤放射性皲裂。
(2)仍有活动性损害所致的临床表现:常见的实质性角膜炎、肝脾肿大、神经性耳聋、树胶肿、骨膜炎等。
 (二)组织病理
  硬下疳表面常有溃疡形成,其下真皮内为致密、弥漫以浆细胞为主的浸润,嗜银染色在表皮及真皮乳头血管周围常可见梅毒螺旋体。二期梅毒疹组织学改变以真皮浅层及深层血管周围有淋巴组织胞浸润,并有数量不等的浆细胞及血管扩张、管壁增厚、内皮细胞肿胀为其特点。有的损害如扁平湿疣尚可见棘层肥厚,表皮突下延,在真皮乳头及表皮内有嗜中性粒细胞浸润。晚期活动性梅毒的损害有大量的淋巴细胞、浆细胞、上皮样细胞、巨噬细胞浸润。先天性梅毒的组织病理与早期或晚期活动性后天梅毒相似。
 (三) 实验室检查
1、 暗视野显微镜检查 一期梅毒硬下疳的溃疡渗出物中,二期梅毒肛周及外阴部的扁平湿疣表面分泌物中都有大量的梅毒螺旋体,以玻片压片后,滴加生理盐水,在暗视野显微镜下可看到呈螺旋状、活动的螺旋体。
2、 梅毒血清试验 分非螺旋体抗原血清试验及螺旋体抗原血清试验两类,前者目前常用的有:性病研究实验室试验(VDRL),血清不加热的反应素玻片试验(USR)及快速血桨反应素环状卡片试验(RPR),它们可作定量(滴度)分析。本试验敏感性高但特异性低,可出现假阳性,一般作为筛选和定量试验。根据病程及治疗前后滴度的变化,可有助于判断疗效、复发及再感染。后者主要有荧光螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)和梅毒螺旋体血凝试验(TPHA),还有梅毒螺旋体荧光抗体双染色试验(FTA-ABS-DS),酶联免疫吸附试验(ELISA),免疫印迹技术,多聚酶链式反应(PCR),螺旋体抗原血清试验的敏感性及特异性均高,一旦阳性,则不管治疗与否或疾病是否活动,通常终身保持阳性(只有在治愈的一期梅毒患者中,约15%~25%在2~3年后螺旋体抗原血清试验可以转为阴性。),所以主要作为确诊试验,不能用于观察疗效、复发和再感染。
近期国内开展了检测梅毒患者体内IgM型抗体的研究,包括19s-IgM-FTA-ABS、IgM-Cap-ELISA、19s-IgM-TPHA等。由于IgM型抗体与IgG型抗体比较,具有出现早、敏感性和特异性高(可达100%)、不能通过胎盘(分子量大)、可随体内梅毒螺旋体消失而消失,所以可用于确诊胎传梅毒、一期梅毒,以及对梅毒的治愈、复发、和再感染的判断比IgG型血清反应有更可靠的实用价值。
3、 脑脊液检查 对神经梅毒的诊断、治疗及预后的判断均有帮助。检查项目包括细胞计数、总蛋白测定、VDRL试验,胶体金试验等。
三、治疗
  (一)治疗原则
明确诊断后,越早治疗效果越好。而且治疗要规则、足量,治疗后要定期追踪观察,力争达到临床和血清学都治愈的目的。对传染源及其性伴侣,应动员接受检查或治疗。治疗期间禁止性交。治疗开始时要避免赫斯麦反应,赫斯麦反应又叫梅毒疗后增剧反应,是梅毒患者在首次使用驱梅药物时发生的急性不良反应,在早期梅毒中较多见,晚期梅毒(神经梅毒和心血管梅毒)发生率较的较低,但危险性较大,赫斯麦反应发生于首次用药后,4小时内发作,8小时达到高峰,24小时内结束,出现流感样症状,发热,寒战、头痛、肌痛、全身不适,梅毒性损害可暂时加重,特别是内脏神经系统梅毒症状可显著恶化。世界卫生组织主张对神经梅毒或心血管梅毒治疗前给予一个短程(3天)强的松治疗,其剂量为5mg,每日4次,并逐渐减量可避免赫斯麦反应。
  (二)治疗方案 1989年卫生部防疫司提出的梅毒治疗方案,其要点如下:
  1、 早期梅毒(包括一期、二期、病期在2年以内的潜伏梅毒)
  (1) 普鲁卡因青霉素G:80万U/日,肌注,连续10天,总量800万U
  (2) 苄星青霉素G(长效西林):240万U/次,分两侧臀部肌注,每周1次,共2次。
  青霉素过敏者选用以下代用药品:
  (1) 四环素:500mg,4次/日,口服,连服15天,总量30g(孕妇、儿童、肝功能不全者禁用)。
(2) 红霉素:500mg,4 次/日,口服,连服15天。
(3) 强力霉素:100mg,2次/日,口服,连用15天。
  2、 晚期梅毒(三期皮肤、粘膜、骨骼梅毒,病期超过两年的潜伏梅毒及二期复发梅毒)。
  (1) 普鲁卡因青霉素G:80万U/d,肌注,连续15天为一疗程,也可考虑给第二个疗程,疗程间休药2周。
  (2) 苄星青霉素G:240万U,1次/周,肌注,共3次。
  青霉素过敏者,选用代用药品:
  (1) 四环素:500mg,4次/日,口服,连续30天为一疗程。
(2) 红霉素:用法用量同四环素。
(3) 强力霉素:100mg,2次/日,口服,连用30天。
  3、 心血管梅毒 只选用普鲁卡因青霉素G,80万U/日,肌注,连续15天为一疗程,共2个疗程(或更多),疗程间休药2周。不允许用苄星青霉素。
  青霉素过敏者,选用代用药品,疗效很差。
  (1) 四环素:500mg,4次/日,口服,连服30天为一疗程。
  (2) 红霉素:用法用量同四环素。
  4、 神经梅毒
  (1) 水剂青霉素G:300~400万U/次,静脉点滴,4小时/次,10~14天为一疗程,间隔2周,重复1个疗程或接着再用苄星青霉素G,240万U,肌注,1 次/周,共3周。
  (2) 普鲁卡因青霉素G:240万U/日,肌注,同时口服丙磺舒,每次0.5g,4次/日,共10天,接着再用苄星青霉素G,240万U,肌注,1 次/周,共3周。
青霉素过敏者,选用代用药品:
强力霉素:100mg,2次/日,口服,连用30天。
四环素:500mg,4次/日,口服,连服30天为一疗程。
5.妊娠期梅霉
(1) 普鲁卡因青霉素G:80万U/日,肌注,连续10天。妊娠期初3个月内,注射1个疗程,妊娠未3个月注射1 个疗程。
(2) 青霉素过敏者只选用红霉素(禁用四环素),服法及剂量同非妊娠期病人,但其所生婴儿应该用青霉素补治。
  6、 先天梅毒
   (1) 普鲁卡因青霉素G:5万U /公斤/日,肌注,连续10天为一疗程,晚期先天梅毒可以考虑给第二疗程。
   (2) 苄星青霉素:5万U/kg,一次肌注,有神经梅毒损害者不用(效差)。
  较大儿童青霉素的用量,不应超过成人同期治疗量,青霉素过敏者改用红霉素,8 岁以下儿童禁用四环素。
  (三)中医药疗法 本病中医称广疮、杨梅疮或霉疮。中药治则为解毒驱梅,一般用土茯苓合剂(土茯苓60g、银花30g、生草10g)及汞剂(如三仙丹等)。对于三期神经系统梅毒,如脊髓痨或麻痹性痴呆则应补肝肾、填精髓。方用河间地黄饮水加减治疗。
  四、随访与复治
(一)早期梅毒在充分治疗后第一年内每3个月复查一次,以后每半年复查一次,共2~3年。每次复查包括临床和血清复查(非螺旋体抗原血清试验),严密观察临床变化和血清反应滴度变化。一般认为二期梅毒比一期梅毒和潜伏期梅毒非螺旋体抗原血清试验抗体滴度高,而且阴转时间长。一期梅毒疗后1年内和二期梅毒疗后2年内,非螺旋体抗原血清试验应转为阴性,不转阴的发生率约2%~10%。在硬下疳初期血清反应阴性时接受了足量抗梅治疗,血清反应可以不出现阳性反应。如发现血清复发(血清反应由阴性转为阳性,或滴度升高4倍,如VDRL试验阴性后滴度又超过1:8)或症状复发,应加倍量复治(按晚期梅毒治疗)。早期梅毒患者治疗3个月后,非螺旋体抗原血清试验不出现4倍以上下降,应视为治疗失败。开始血清反应为高滴度(≥1:8),一年持续不变,则应考虑复治,无论复治与否,都应作神经系统及脑脊液检查,以便早期发现神经梅毒。
  (二) 早期梅毒治疗后血清反应固定(不阴转)而无临床症状者,应根据情况考虑①检查脑脊液,以除外无症状神经梅毒;②再感染;③合并HIV感染。
  (三) 晚期梅毒与晚期潜伏梅毒,治疗后血清固定,需随访3年以判断是否终止观察。
  (四) 心血管梅毒及神经梅毒,应由有关专科随访终生。
  (五) 妊娠期梅毒治疗后,在分娩前应每月检查一次梅毒血清反应。分娩后按一般梅毒病例进行随访。
五、其他注意事项
1。 梅毒临床表现复杂,有时与其他皮肤病以及某些内脏疾病不易鉴别,需要综合分析病史、体格检查和实验室检查,所以患者应到正规医院专科门诊诊断和治疗。
2.应综合分析梅毒血清试验,许多疾病可出现梅毒血清反应假阳性;另外硬下疳早期可出现血清反应阴性,少数(约1%)二期梅毒患者未稀释的血清呈阴性反应(前滞现象),稀释后反应阳性,治愈后,部分患者梅毒血清试验阳性不会马上转阴,甚至长期固定,所以梅毒血清试验不是梅毒诊断和追踪观察的唯一指标。应对患者的病史、体查、梅毒血清试验、治疗反应、治疗后随访进行综合分析。
3.梅毒是一种慢性疾病,可反复发作,并有发生潜伏梅毒的可能,坚持规则、足量治疗,及治疗后定期追踪观察,是防止复发的关键,不要因为皮损消退,无症状而放弃随诊。
4.早期梅毒治疗效果良好,所以应尽早治疗,不要因为临床症状不明显而拖延就诊治疗时间。
5.青霉素是治疗各期梅毒的首选药物,它应用历史悠久、廉价、副作用小、比其他药物有更高、更可靠的疗效,目前还没有耐青霉素的梅毒螺旋体的报告,所以除极少数对青霉素过敏的患者外,应尽量选用。青霉素的主要副作用是过敏反应,发生率约0.4‰,如有条件可用青霉素脱敏方法治疗。对青霉素过敏者以往替代药物主要是红霉素和四环素(或强力霉素),但四环素禁用于8岁以下儿童和孕妇,红霉素疗效较差。近年来有人使用其他药物治疗早期梅毒,如头孢三嗪、阿奇霉素、美满霉素等,都取得良好的近期效果,对其他性病也有治疗作用,李大伦等报道,使用头孢三嗪治疗早期梅毒48例,剂量为每日1.0g,1次肌肉注射,15天为1疗程。全部患者均一个疗程治愈,随访6~12个月,未见复发;但一般认为它们价格昂贵,部分副作用大,还需要对其进行远期疗效的进一步观察,目前对非青霉素药物治疗各期梅毒尚无全面和确切的评价。过去使用的砷剂和铋剂,现代已放弃使用,不要相信由它们制成的祖传秘方。
6、治疗梅毒必须使用长效青霉素制剂(神经梅毒除外,水剂青霉素易通过血脑屏障,进入脑内),即普鲁卡因青霉素或苄星青霉素。水剂青霉素半衰期短(约半小时),不能维持足够时间的血液中有效治疗浓度,如使用水剂青霉素治疗及治疗剂量不足、疗程不规则增加了发生三期梅毒的危险,对此应有充分的认识,尽量使用长效青霉素制剂。1996年有学者报道我国治疗梅毒使用规范的药物及制剂仅占38.77%(普鲁卡因青霉素或苄星青霉素),值得注意。
7、已证实青霉素血清浓度在0.03u/ml以上、疗程不小于2周治疗梅毒有效,增加浓度可提高疗效,但超过1.0u/ml,不能再提高疗效,所以不必过分提高青霉素浓度,保证足够的治疗时间,才是提高治愈率的有效方法。晚期梅毒需要更长的治疗时间。为了增加青霉素的血清浓度、延长足够时间的有效浓度,可加用阻断其由肾脏排除速度的药物,如丙磺舒500mg/次,每日4次。
8、青霉素治疗后,可发生赫斯麦反应,见于50%的一期梅毒,90%的二期梅毒,25%的早期潜伏梅毒,是一种常见的治疗反应,不要因此而怀疑诊断和治疗,不要因此而放弃青霉素治疗。
9、梅毒血清试验诊断梅毒的主要依据,根据病程及治疗前后滴度的变化,可有助于判断疗效、复发及再感染。但是彻底治疗后血清试验阳性可能持续一段时间,甚至终身阳性(血清固定),但并不一定表示梅毒未治愈或复发,不要因此反复重复治疗,应听从医师的安排。
10、梅毒的潜伏期较长,一般认为在10~90天之间,平均为3周,如果健康人与处在该期的患者发生性接触,感染梅毒的机率是10%~60%,如果反复接触,可达90%。所以应动员与早期梅毒患者在确诊前90天内与之发生性接触的所有性伴,接受检查、随访和治疗,这样可控制感染、提高治愈率、减少传染源。如果随访困难,可给予预防治疗(流行病学治疗)。
11、梅毒孕妇传染给胎儿的机率是70%~100%,其中早期梅毒(一期或二期梅毒)螺旋体在血液中最多,传染性最高,如不治疗几乎100%可引起不良妊娠后果(50%流产、死胎或新生儿死亡,以及50%的胎传梅毒)。感染梅毒一年后的胎盘传播的危险性逐渐降为50%以下,早期隐性梅毒也有40%的早产和新生儿死亡率,最严重的胎传梅毒为死胎,大约2/3的新生儿胎传梅毒出生时无症状,数周后逐渐发生症状。如果新生儿通过产道或与生殖器损害接触而感染梅毒,可出现硬下疳(一期梅毒),此时应诊断为后天梅毒。胎传梅毒是完全可以防治的,产前梅毒的诊治对消除胎儿的梅毒感染十分有效,妊娠4个月以后(16~18周)梅毒螺旋体经胎盘传染给胎儿,因此在此期间以前给予治疗,则胎儿不会发生感染,所以诊断和治疗孕妇梅毒有重要的意义。有学者建议所有孕妇都应做梅毒血清检查,尤其是高危孕妇(夫妻一方或双方有不洁性行为者,未婚者,有性病史者,多性伴的孕妇)、梅毒高发地区,应在妊娠3个月和6~9个月时做梅毒血清学检查,发现异常立即治疗。梅毒孕妇在治疗中,如果突然发生赫斯麦反应,有发生死胎的可能。孕妇梅毒即使治疗以后,其孩子出生后,仍需要进行梅毒检查和治疗。注意儿童感染梅毒也可能是由于性接触包括性虐待所致。
12、有报道13%未经治疗的一期梅毒和25%~40%未经治疗的二期梅毒的脑脊液中可发现异常,神经梅毒的潜伏期很长,从感染上梅毒到出现有临床表现的神经梅毒需要3~20年,也就是说未经治疗的各期梅毒都有可能出现神经梅毒;因为神经梅毒的危害性极大,所以需要高度重视。防止神经梅毒的发生,除对早期梅毒进行正规治疗外,必要时对有下列情况时要进行脑脊液检查,
①临床有神经受累的表现;
②早期梅毒治疗3个月后,非梅毒螺旋体血清试验滴度不下降;
③病程大于1年,正规治疗后效果不佳者;
④合并HIV感染者。神经梅毒一经确诊,应立即治疗,如果能够使用并完成正规治疗,90%的患者可获满意的临床效果。
13、心血管梅毒可以引起患者死亡,从感染上梅毒到发展成心血管梅毒约10~25年。治疗上要注意:
①不允许用苄星青霉素;
②有心功能衰竭者,治疗前必需给予控制;
③先用小剂量青霉素治疗,同时给予强的松5mg,每天4次,连用4天;以减轻赫斯麦反应,然后再正规治疗;
④心血管梅毒治疗后,临床症状可以好转,但梅毒血清试验转阴困难,约20%~30%可以转阴,破坏的组织不能恢复或形成瘢痕。
生殖器疱疹

病原学
单纯疱疹病毒属于病毒科,直径180nm,是较大的DNA病毒。它可以分为HSV-1和HSV-2两个亚型,它们在生物学、自然属性以及人类对它们的免疫方面存在着不同。但这两个亚型感染引起的病理生理却相同。HSV的核酸结构为双股线状DNA,每股DNA分长、短两个部分。分子量约为100×106道尔顿,15万硷基对,可编码60个以上的基因产物。在DNA病毒中,单纯疱疹病毒基因结构具有特殊性,因为它的两个独立的核苷酸序列两侧有倒置的重复序列,这两个核苷酸序列能够互相倒置联系,病毒DNA有四种异构体。HSV-1和HSV-2的病毒基因有50%左右的同源性。
HSV病毒形态呈球形,病毒核衣壳表面是由162个壳微粒组成的对称20面体(100-110nm),其内是由DNA组成的核心,蛋白质外壳包绕着病毒基因组,外面有一层脂膜。在衣壳和包膜之间是一种多蛋白组成的被膜。HSV有三类基因,分别为α、β和γ基因。HSV感染神经细胞但不造成细胞死亡,病毒在感染细胞内处于抑制状态,被感染细胞的存活与功能也不受影响,把这一过程称为潜伏。病毒基因激活后病毒开始复制,有时可形成疱疹性损害,这一过程称为复发。潜伏感染神经元细胞核内有大量的两种RNA转录体,它们与称作ICP-O的直接早期(α)基因产物重叠,这些RNA转录体按“反义”方向编码,表示它们可能是β和γ蛋白转录的抑制因子,当病毒处于潜伏状态时,其复活能力也被降低,对病毒潜伏的分子机理的了解可能有助于为预防HSV复发找到新途径。
流行病学
目前生殖器疱疹的流行情况在STD中非常引人注意,它已成为欧美最常见的性病之一。如英国自1971年的4000例增至1985年的20000例。在美国,1966-1984年已增加了15倍。估计美国人群累计病例超过3000万。本病占STD中第5位(7.7%)。在欧美国家中占5%-10%,特别是最近由于性行为多样化,口腔性行为的普遍,生殖器从口腔感染HSV相对增多。另外还有一个背景,即对HSV无免疫,故成人感染增加。HSV-2是生殖器疱疹的主要病原体,90%生殖器疱疹病例是由HSV-2型引起,10%由HSV-1型引起。世界各地HSV-2型患病率显著增加,临床所见的生殖器疱疹患者中,年龄最小者16岁(女),最大者为69岁(男),无论男或女均以20-30岁年龄组,发病率最高,其比率分别是38%(男)和52%(女)。在美国大学生中,HSV-2血清流行率仅2%-4%,而家庭诊所就诊者则高达25%~30%。在美国总人口中近10年HSV-2血清流行率增加了1/3,达23%。在发展中国家,HSV-2血清流行率更高,如乌干达妇女保健诊所高达41%,秘鲁STD中心为83%。在我国近几年生殖器疱疹也明显增加。但发病率没有详细统计。
人群中HSV感染较为普遍,人是疱疹病毒的自然宿主。主要传染源是生殖器疱疹患者和无症状的病毒携带者。追查男性的传染源,近半数归咎于嫖妓,其他几乎来自各种类型的不洁性行为的性滥者。生殖器疱疹患者是在与性伴的性接触中感染上本病的,而这些性伴通常不知道自己已患上了生殖器疱疹。这就是生殖器疱疹广泛蔓延的原因之一。
HSV-1常由飞沫和唾液传播,而HSV-2几乎都是性接触传播。
组织病理
表皮细胞发生气球样变性,其中可见有嗜酸性包涵体。表皮开始为网状变性形成的多房性水疱,以后聚合为单房性水疱。真皮乳头层有轻度水肿,有轻重不等炎性细胞浸润。反应严重时可有严重血管炎表现。
免疫学
患者机体对感染HSV的反应如何将直接影响机体是否发病及感染的严重程度、潜伏感染的发展和维持及HSV复发频率。如患者有细胞免疫缺陷和体液免疫缺陷的HSV感染病情较为严重,说明抗体介导和细胞介导的免疫反应对HSV患者十分重要。动物实验证明,T淋巴细胞,NK细胞和巨噬细胞在防止HSV扩散中起主要作用,抗体则有助于减低神经组织中病毒的含量。
在一定的条件下,特异性HSV多克隆抗体,HSV单克隆抗体,已接触HSV抗原的淋巴细胞及针对病毒抗原克隆的T细胞都具有保护不患神经系统疾病或神经节潜伏感染。宿主的免疫反应在HSV发病机理方面可能也起一定的作用,HSV抗原的细胞免疫反应涉及多种细胞,如自然杀伤细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞亚群和由这些细胞产生的淋巴因子。给动物被动输入已接触过HSV抗原的淋巴细胞,再用病毒攻击,动物可得到保护而不发病。最大保护作用需激活多种T细胞亚群。
通过对疱疹病损研究表明,CD8T淋巴细胞参与感染的控制,新生儿感染HSV时,其γ-干扰素的表达就显著延缓。干扰素可能有直接的抗病毒效应或者可能激活其他非特异性效应细胞。
原发感染时,用放射免疫测定法和抗体依赖细胞毒试验,在症状出现4天可检测到HSV IgG抗体。而不依赖补体中和抗体和CF抗体通常要在症状出现后2-3周才测到。感染早期可测到HSV特异性IgM,IgM持续8周,但在潜伏感染及无症状感染者中则测不到IgM。一般情况下,无症状感染者和将复发疱疹者的HSV IgG、IgM或IgA抗体滴度无差异。
最近IgG亚型抗体的检测,对IgG在生殖器疱疹的初感染、再发等也可检出,而IgG2、3、4,在初感染中却不能检出。另外,有人报道有意思的是IgG4,女性比男性呈高频率的检出,但也有人追试这一测试却得到不同结果。还有由Western blot法可大量检出。HSV的特异性蛋白质抗体,含有5-6种的糖蛋白,含免疫源性的蛋白,HSV-1就有23种,HSV-Ⅱ,也有10-15种,但对此类蛋白的抗体在临床上尚无明确意义。
生殖器疱疹复发感染与抗体水平高低无关。在原发感染后,有高滴度Ne抗体的患者反比低滴度者更易复发。敏感的放射免疫测定法证实,病毒再激活时偶尔IgG、IgM和IgA抗体升高,在唇疱疹和生殖器疱疹病人,其HSV IgM抗体出现也不规则,故血清IgM抗体出现或滴度升高不是复发或无症状再激活的可靠判断指标。
发病机理
HSV主要经过皮肤、粘膜或破损处进入人体内,首先在表皮或真皮细胞内复制。不论有无临床症状,病毒在局部充分复制后感染感觉神经或自主神经未稍。病毒沿神经轴索进入神经节内的神经细胞中。动物实验发现,从皮肤粘膜接种HSV到神经节内的神经细胞发现病毒,大约2天时间,可见其感染速度相当快。
HSV-1通常由呼吸道、消化道及皮肤粘膜密切接触感染。所以HSV-1常潜伏在三叉神经根和颈上神经节内。故临床所见主要是颜面部位的疱疹,HSV-2主要因性行为传播,生殖器接触而感染,所以HSV-2则常潜伏在骶神经节内,故临床主要表现为生殖器疱疹。患者血清学均为阳性,可终生有泌尿生殖道HSV间歇性活动。
感染最初阶段,病毒先在神经节及与之相接触的神经组织内复制,然后通过感觉神经到达其未稍而使与之相关的皮肤、粘膜表面发生皮损。病毒从外周感觉神经扩散到皮肤、粘膜,这一情况,可以解释表皮大面积受感染和远离原发部位新病损发生的原因。原发性HSV感染病人常有这些特点,而且从远离接种部位的神经组织中发现病毒。初次发病临床症状消退后,在神经内不再分离到感染性病毒。在细胞表面也检不出病毒蛋白。各种刺激因素,如免疫抑制、劳累、感染、精神创伤以及皮肤神经节创伤等都可引起病毒复活。
原发感染缓解后,神经节中找不到感染的病毒和病毒结构蛋白,潜伏感染神经细胞中的病毒基因组和显性感染不同,前者HSV的DNA是环状的,在潜伏感染的小鼠神经细胞核内和人的三叉神经节中检出的RNA转录物中可与编码早期基因ICPO的区域杂交,此RNA是编码ICPO的DNA互补链转录来的。此“反义”RNA可能参与维持神经内潜伏感染但不参与建立潜伏感染,维持潜伏感染的机制不清楚,似乎潜伏感染的细胞仅有HSV蛋白质的部分转录。
临床表现
一、  症状
HSV感染是一种全身性疾病,病毒经呼吸道、口腔、生殖器粘膜或破损皮肤进入人体,可潜于人体正常粘膜、血液、唾液以及局部感觉神经节和多数器官内,几乎所有的内脏和粘膜表皮内都可分离到HSV。
原发感染多为隐性,大多无临床症状或呈亚临床表现,仅有少数(约1-10%)可以出现临床症状。主要见于免疫功能低下婴幼儿或严重营养不良或有其它感染的儿童,成人罕见。原发感染消退后,病毒可持续潜居体内。正常人中约有半数以上为本病毒的携带者,可通过口、鼻分泌物而成为传染源,由于HSV在人体中不产生永久免疫力,故每当机体抗病能力减退时,如患某种发热性传染病,胃肠功能紊乱、月经、妊娠、病灶感染、过度疲劳、情绪环境改变时,体内潜伏的HSV即被激发而发病。
HSV-1主要引起口唇疱疹,咽炎,角膜结膜炎和散发性脑炎,而HSV-2感染主要引起生殖器疱疹,但在临床上也有相反情况。
HSV感染的潜伏期为1-45天,平均为6天,HSV-1感染主要发生于口角、唇缘、鼻孔等皮肤粘膜交界处,亦可见颜面或口唇,开始局部先有灼痒及轻度紧张感,偶有伴发神经痛。随即出现红斑,在红斑基础上发生簇集性小丘疹,迅速变为粟粒至绿豆大小的水疱,内容澄清,水疱破裂后出现糜烂面,数日后干燥结痂。自觉灼痒,偶有倦怠,不适和轻微发热等全身症状,愈合可遗留暂时性色素沉着。全病程1-2周左右。
HSV-2感染主要发生于生殖器部位,患部先有烧灼感,很快在红斑的基础上发生成群的小水疱,多见男性包皮、龟头、冠状沟、阴茎等处,偶见于尿道;女性常见于阴唇、阴蒂、阴道、宫颈等处。水疱可逐渐变成脓疱,约6天左右破溃而形成糜烂或浅的溃疡,自觉疼痛。病人可发生尿道炎,出现排尿困难。多数人有腹股沟淋巴结肿大疼痛,有的病人可出现发热、肌肉痛及脑膜炎症状。如发于女性宫颈者可形成溃疡坏死,阴道分泌物增多,可有下腹痛。应注意有无宫颈癌发生。孕期患生殖器疱疹时易致流产、早产或死胎,并易使新生儿感染,发生新生儿单纯疱疹。本病一般经过3周左右可以痊愈,但常有反复发作,一般原发疹后1-4个月内复发,症状较原发者轻,范围亦小,局限于生殖器部位,有时仅有1-2个疱疹,病程亦短,自发病至愈合8-12天。本病也可伴有生殖器以外部位的感染,如口唇、臂部及中枢神经系统等。
二、体征
皮损为红斑基础上可见成群的水疱或脓疱或成糜烂及溃疡。女性患者约90%伴有HSV宫颈炎,宫颈可见发红、糜烂、溃疡,有脓性阴道分泌物。有的患者可有腹股沟淋巴结肿大压痛或体温升高。皮肤病变也可出现在口唇 、手指、臀部、大腿、手臂,甚至眼部与咽喉。并发脑膜炎或横贯性脊髓炎,一般于发疹后3-12天出现颈项强直等颅内压增高的现象。
三、潜伏感染和复发
HSV感染人体后1周左右,血中出现中和抗体,3-4周达高峰,可持续多年,这些抗体能清除病毒和使机体康复,但大多数个体不能彻底消灭病毒,也不能阻止复发,病毒以潜伏状态长期存在宿主体内。不同亚型HSV感染者急性首发生殖器疱疹的临床过程相似,但生殖器病变复发率不同,首发HSV-2感染者约90%,在12个月内会出现一次复发(平均复发4次),而初次感染HSV-1者仅50%出现类似复发(平均复发次数小于1)。不同个体及同一病人一生中生殖器HSV-2感染的复发率变化很大,大多数年复发5-9次,一般在原发疱疹消退后1-4个月内发生,有些患者受到促发因素,如发热、月经、日晒、寒冷、某些病毒感染等的影响而复发,其特点是每次复发往往发生在同一部位,复发前可有前驱症状如局部瘙痒,发疹前数小时感染部位有灼烧,麻刺感。
复发生殖器疱疹(GH)对患者心理影响较大,由于目前尚无预防复发的有效疗法及可能有诱发生殖器恶变的危险性,故给患者带来心理影响,患者多有抑郁、恐惧等心理障碍,这又直接影响HSV的复发。我们的治疗经验,只要患者坚持规律治疗,都能治愈。
四、HSV与HIV感染:
HSV常与HIV-1同时感染,并能促进病情发展,引起严重的局部和播散性感染。目前认为HSV是一种调节因素,能激活HIV复制,Heng对6例AIDS合并生殖系统HSV皮肤损害患者进行皮肤活检,发现角化细胞和巨噬细胞均有HIV-1和HSV-1杂交后使HIV-1保留其感染性,而无需与CD4分子结合即能进入细胞内。此外HSV-1能刺激潜伏型HIV-1,而增加HIV-1/HSV-1共同感染和在组织中的复制。
诊断及鉴别诊断
HSV感染的诊断要依据病史、临床表现和实验室检查结果而定。有不洁性交史,而且在生殖器部位出现皮肤红斑和原发性水疱,易复发等不难诊断。必要时可作疱液涂片,培养、接种、免疫荧光检查。血清免疫抗体测定等,均有助于诊断和确定病毒类型。
一、细胞学方法
对皮损刮片做Wright-Gemsa (Tzanck试验)或Papanicolaou染色,可检出HSV感染特征的巨细胞包函体,但不能区别HSV感染或水痘 — 带状疱疹病毒感染,敏感性仅为病毒分离的60%。
二、培养法
从水疱底部取材做组织培养分离病毒,为目前较敏感、最特异的检查方法,需5-10天,因其技术条件要求高,价格昂贵,不能普遍使用。
三、抗体检测
目前最广泛的是HSV-2抗体检测,如蛋白印迹法也可用gD2作抗原检测HSV-2抗体,具有敏感性,且能区分HSV-1和HSV-2的优点。
四、基因诊断
(一)用PCR分型检测单纯疱疹病毒
PCR是一种敏感性高,特异性强的快速检测方法,标本中含有1fg HSV-DNA就可以检出,其在HSV感染的诊断研究中发展较快,且分型检测HSV是发展的趋势。
1、标本采集和处理
(1)标本采集
①脑脊液:直接无菌采取患者0.5ml脑脊液标本于无菌试管送检.如肉眼可见血色,应离心取上清。
②羊水及婴儿血清: 同上,应避免溶血.
③脑组织: 脑组织尸检、活检标本, 加1ml PBS标本缓冲液研磨后,待检。
④眼及皮肤病灶分泌物:用预测(半干)棉拭子直接取患处分泌物, 置1ml PBS标本缓冲液中送检。
⑤生殖器(宫颈、阴道、外阴、阴茎)标本:先用消毒棉拭子擦去病变部位表面粘液、污垢,再用预潮棉拭子用力擦拭患处分泌物,置1ml PBS标本缓冲液中送检。
(2)标本处理
①预处理:所有液体标本均可直接进行模板制备;可以取100μl标本液,离心5000 r/ min×5min后,去上清,取沉淀物进行模板制备。
②模板制备:a: 蛋白酶K消化裂解法:沉淀物加100μl蛋白酶K消化裂解液,55℃1 h后,煮沸10 min,离心5000 r/ min×5min,收集上清。 b: 水煮法:沉淀物加100μl蒸馏水,摇均水煮20 min,离心5000 r/ min×5min收集上清。c: 1%Triton  X-100裂解法:取采集的标本液100μl,加入1μl Triton  X-100,水煮20 min,5000 r/ min×5min,收集上清。d: 5%NP-40裂解法:取采集的标本液100μl,加5μl NP-40,水煮20 min ,5000 r/ min×5min收集上清。e: 如标本溶血严重经上述裂解处理后,再加等体积酚-氯仿抽提、冷乙醇沉淀DNA,加10μl DW溶解待检。
2、  PCR扩增
(1)引物设计。以HSV DNA聚合酶的高保守区为检测靶序列以确保特异性。设计3个引物,一个上游共同性引物,DNAP5(5′ATGGTGAAAACATCGACATGTACGG3′):二个下游特异性引物,DNAP3-1(5′CCTCGCGTTCGTCCTCGTCCTCC3′ )和DNAP3-2(5′CCTCCTTGTCGAGGCCCCGAAAC3′),可以分别扩增出HSV-1 469bp DNA片段(1981~2359)、HSV-2 391bp片段(1561~1953):从二型PCR扩增产物中设计了一个不分型的特异性探针HSVP3  5 ‘GGCGTAGTAGGCGGGGATGTCGCG 3‘)。
(2)PCR实验体系。取模板10μl: DNAP5  0.5(0.2μmol/L):DNAP3-1 0.5μl (0.2μmol/L):DNAP3-2  0.5μl (0.2μmol/L):4×dNTP 8μl(4×200μmol/L):10×dNTP 8μl(4×200μmol/L);10×缓冲液10μl:DMSO 4μl;加DW 65.5μl; 石蜡油 30μl.。         
水煮(96℃~100℃)7min   
加TaqDNA聚合酶1μl;(2.5U)
72℃4 min

95℃40s

65℃60s  →  72℃70s
 ↓  33个循环
70℃4 min 
3.扩增产物的检测和分析
(1)琼脂糖凝胶电泳染色法:取扩增产物20μl加样品缓冲液4μl混匀后,点样于2%琼脂糖凝胶板,70V电泳15~20min,溴化乙锭(EB)染色5min,于紫外灯下观察结果在溴酚蓝后面有一条或二条亮红带为阳性结果,HSV-2带在前,HSV-1带在后,无带则为阴性结果。
(2)XhoI酶谱法:取HSV-1型PCR产物50μl加XhoI50U,37℃1h后,置3%琼脂糖凝胶中,70V电泳15~20min,可产生46bp片段带(引物后面);与正常PCR产物比较,XhoI酶切后的大片段电泳位置前移。
(3)Southern印迹法:PCR产物20μl经电泳分离后,用变性液处理60min,再用中和液处理90 min,转移至硝酸纤维素膜上:80℃烤膜2 h,42℃预杂交(杂交液中)30 min, 加入32p标记HSVP3探针后,42℃杂交过夜;次日用1%SDS/ PBS pH7.2,  42℃洗15min, 0.5% SDS/PBS pH7.2, 42℃洗15min; 膜置X线暗盒内放射性自显影12~15h, 显影为阳性, 不显影为阴性。  
(二)套式PCR
套式PCR(nested primers-polymerase chain reaction,NP-PCR)是通过“外侧”、“内侧”两对引物,即一对扩增较大DNA片段的“外侧”引物和一对位于扩增产物中再扩增小片段的“内侧”引物,这样两次连续放大可以提高PCR检测的灵敏度,保证产物的特异性。但该方法不能分型,能100%检出HSV-1,50%检出HSV-2,应改进分型检测HSV,更好地在临床应用和基础研究中推广应用。
1、  标本处理:
(1)标本采集同上
(2)DNA 制备:①脑脊液:取100μlCSF 水煮15min,加入250μl无水乙醇,放-30℃10 min;离心10000g30 min,去上清,30℃干燥后,加入10μl DW; ②脑组织细胞:取沉淀物加100μl蛋白酶K消化裂解液,56℃作用1h,水煮10 min;取上清加入等体积酚一氯仿(V/V),轻摇10 min,离心10000r/ min×10 min;取水相,加入250μl DW溶解。
2、PCR扩增
(1)引物设计:选择HSV1糖蛋白D基因为检测靶基因。
NP-PCR 的引物和探针序列
“外”引物
   
   
BJHSV1.1
ATCACGGTAGCCCGGCCGTGTGACA
19-43
BJHGV1.2
CATACCGGAACGCACCACACAA
218-239
“内引物”
   
   
BJHSV1.3
CCATACCGACCACACCGACGA
51-79
BJHSV1.4
CGTAGTTGGTCGTTCGCGCTGAA
166-188
探针
   
   
BJHSV-1PRO
TACGAGGAGGAGCTGTATAACAAAGTCTGT
96-125

(2) PCR实验体系和程序:  反应体积为50μl;模板10μl;BJHSV1.1 0.5μl(0.2pmol/L); BJHSV1.2 0.5μl(0.2pmol/L); 10×缓冲液5μl; 4×dNTP 4μl(4×200mmol/L);DW 27μl; 石蜡油30μl。循环参数为95℃30s; 55℃30s; 72℃60s; 循环20次, 取其扩增产物1μl加入含有BJHSV1.3和BJHSV1.4反应体系中进行套式扩增, 先95℃变性2min,循环参数为95℃30s; 55℃30s; 72℃60s; 循环30次后,72℃延伸5 min;。
(3) 扩增产物分析:
①  琼脂糖凝胶电泳染色法:
取扩增产物10μl点样于2%琼脂糖凝胶中, 70V电泳15-20min,溴化乙锭染色5min,于紫外灯下观察结果,在溴酚兰后面有一条,或二条亮红条带为阳性结果, HSV-2带在前,HSV-1带在后,无带则为阴性结果。
②     Southern印迹法:
PCR产物20μl 经电泳分离后,用变性液处理60min,再用中和液处理90min,转移至硝酸纤维素膜上,80℃烤膜2h,42℃预杂交(杂交液中)30min,加入32P标记HSV探针后,42℃杂交过夜,次日用1%SDS/PBS pH7。2,42℃洗15min,0.5%SDS/PBS pH7.2,42℃洗15min;膜置X线暗盒内,放射性自显影12-15h,,显影为阳性,不显影为阴性。
(三)、聚合酶链反应—酶谱法(polymerase chain reaction-endonuclease cleavage PCR-EC)
具有经济广泛等特点;不仅能一次性分型检测HSV-1,HSV-2,EBV,CMV四种病毒,而且方法本身快速、方便、无放射线损伤,易被实验室接受。可检出3个CFU的HSV1,灵敏度高,能检测出中枢神经系统感染第1dCSF中HSV DNA阳性结果,并可用于药物治疗效果的评价。由于病毒的变异性,会出现酶切点突变丢失现象,从而造成酶切阴性结果。对此可以通过型特异性探针或序列分析解决。
1. 标本处理
(1)   标本采集,方法同上。
(2)   DNA模板制备:每份标本取200μl,按200μg/ml加入蛋白酶k,56℃作用1h;
加入等体积的酚—氯仿(v/v)轻摇10min,离心1000r/min×5min;取水相加入500μl(2.5倍体积)无水乙醇,-20℃过夜沉淀DNA,离心15000r/min×5min,吸去液体,30℃干燥后,加蒸馏水25μl溶解, 待检。
2. 引物设计:
P1,5′CGACTTTGCCAGCCTGTACC3′
P2,5′AGTCCGTGTCCCCGTAGATG3′
(1)PCR实验体系:
反应体积100μl; 模板10μl ; P1 0.5μl(10pmol/L) ,P2 0.5μl(10pmol/L); 4×dNTP 4μl(4×200mmol/L); 10×缓冲液10μl, DMSD 5μl, DW 65μl, 循环参数为94℃60s; 60℃60s; 72℃60s;循环40次72℃延伸4min。
(2)扩增产物检测与酶切分型.
①第一步电泳鉴定: 取10μlPCR产物加4μl样品缓冲液,加入2%琼脂糖凝胶板,70V电泳(5-20min)加EB染色5min后,紫外灯下观察,可初步鉴定扩增产物大小。
②酶切分析:分别取20μlPCR产物于2个Eppendorf管中,加入50μl无水乙醇,-20℃沉淀DNA,再分别用20μlSmal和BamHI反应缓冲液溶解,加入SmaI或BamHI 50U于相应Eppendorf 管内,37℃作用1h。
③第二步电泳分型,取10μlPCR酶切物加4μl样品缓冲液,加到2%琼脂糖凝胶中,70V电泳,15-20min后, EB染色5min,与同步加入未酶切的PCR产物相对照。 紫外灯下观察, 结果如下:
PCR-EC法检测四种病毒结果
病毒型号
靶片段
SmaI
BamHI
HSV1
518bp
476bp+42bp
   
HSV2
518bp

225+293bp
EBV
524bp
100bp+424bp
277bp+247bp
CMV
589bp
不需酶切,第一步电泳就可以区分
   

(四)用RT-PCR检测单纯疱疹病毒
RNA的聚合酶链反应(RNA-PCR),可能通过检测HSV不同期的RNA,这不仅可诊断HSV感染,而且有利于HSV的潜伏期感染机制的深入研究。
RT-PCR是以RNA为模板经逆转录反应(RT)产生cDNA,再以cDNA为模板进行PCR扩增以达到检测目的。因此,RNA-PCR也可称为RT-PCR。
1、标本处理:
组织块细胞总RNA提取,取100mg组织标本,加1ml硫氰酸胍变性液,于匀浆器中,室温研磨均匀后,移入2.5mlEppendorf 管中。依次加入0.1ml3mol/L(pH4.0)NaAc, 1ml水饱和酚和0.2ml氯仿一异戊醇混匀, 用力振摇10s, 置冰浴15min。10000g4℃,离心20min,取上清水相(上层DNA、下层DNA和变性蛋白质)加入等体积异丙醇置-20℃1h, 沉淀RNA。离心 15000r/min×10min,弃上清, RNA重新用0.3ml硫氰酸胍变性液溶解, 再加0.3ml异丙醇沉淀, -20℃1h, 沉淀RNA. 离心15000r/min×10min, 去上清, 沉淀RNA用75%冷乙醇洗一次, 真空干燥。.加10μl TE缓冲液(pH7.4)溶解,低温保存备用.临用前冰浴溶解。
2、PCR扩增:
(1) 引物设计: 选择HSV-1ICPO基因(极早期)为检测靶基因.设计2个引物,         
P1   5′GGATCCTCACGTGGTTACCCGCGGTCT  3′
P2   5′AAGCTTCCGGGGCCGTCCCCGCGGGCG  3′可以扩增ICPO 中266bp序列。
1个探针:5′CCGGCTGGAGCCGCCGCACCCTGCT3′。
(2)PCR实验体系: 总反应体积为50μl,模板10μl (0.25-1.0μg)P1  1μl (20pmol/L);P2  1μl (20pmol/L); 4×dNTP 4μl(200μmol/L); 10×缓冲液5μl; AMV(逆转录酶) 2μl (50U); DW 26μl; 循环参数, 94℃变性2min后 94℃50s,60℃60, 72℃60s,循环40次后72℃延伸5min。
3、扩增产物的鉴定:
(1)琼脂糖凝胶电泳染色法:取10μl PCR扩增产物加4μl 样品缓冲液,混匀后加样2%琼脂糖凝胶板,70V电泳15-20min,EB染色5min。紫外灯下观察扩增条带。
(2)Southern印迹杂交法:用32P标记的特异性探针检测PCR产物,方法同上。
总之,在HSV感染性疾病的临床诊断中,PCR能对前病毒或潜伏期低复制的HSV特异性靶DNA片段进行扩增检测,远较DNA探针敏感,并能在血清中抗体出现前就可以检出。因此,PCR无论是作为基础研究手段,还是作为临床检验诊断方法,均具有广阔的前景。
五、病理组织学诊断
细胞内水肿,基底层形成大水疱,病灶周围有多核巨细胞浸润,特别是多核白细胞与淋巴细胞充斥于病灶中间。
鉴别诊断
主要与硬下疳,软下疳鉴别:硬下疳为单个质硬的溃疡,无疼痛感,无复发史,实验检查USR(+)或RPR(+),梅毒螺旋体可见。软下疳为质软的溃疡,局部虽有疼痛感但无复发史,实验检查链杆菌阳性。
其他生殖器部位皮肤病如接触性带状疱疹、白塞病。脓疱病有时与生殖器疱疹相似,可以从病史及检查方面相区别。
治 疗
本病有自限性,约1-2周即可自愈。治疗的目的是防止下次复发。本病目前尚无特效药物,治疗原则为缩短病程,防止继发感染,减少复发。
1.局部疗法:原则为干燥、收敛、保护患部,防止继发感染。可外涂2%龙胆紫溶液,或选用10%次没食子酸铋(代马妥dermatol)、氧化锌油膏或泥膏、紫草生地榆油膏、0.5%新霉素软膏、或0.25%~0.1%疱疹净(IDU)软膏、5%疱疹净二甲基亚砜溶液(用于皮肤疱疹)等。对颜面部者亦可用10%醋酸铝或锌铜合剂。
2.全身治疗:治疗原则其一使感染的HSV不能活化,甚至消灭病毒;其二调节免疫,防止再发,可用阿昔洛韦静滴或口服,丽珠威口服,干扰素肌注,白细胞介素Ⅱ肌注。我们在治疗复发性生殖器疱疹时,使用四医大生物技术中心(咨询电话:029-3427213)生产的干扰素300万单位肌注,每日一次,10次为一疗程,共三个疗程,适当配合使用白细胞介素Ⅱ或利百多或灵杆菌素,95%的病人不复发。
下面介绍别人治疗疱疹方法供参考:
一、  抗HSV药物
(一)   无环乌苷是公认的有效药物:
1.原发和初发感染:ACV200mg,每日5次,连服7天;或ACV 5mg/kg,按体重静注,8小时一次,连续5-7天。
2.复发感染时,ACV 200mg,每日5次,连服5天,或ACV800mg,每日2次,连服5天;若在刚开始出现前驱症状时或在损害出现后的2天内即开始治疗,则对部分患者可能有效
3.复发频繁时:ACV200mg,每日3次,可连续服用6-12个月。在经常复发的患者中(每年>6次),每日治疗至少可以减少75%的复发次数,在接受长达3年治疗的人群,已确定是安全有效的。从接受治疗的人群中已分离到耐ACV的HSV株,但免疫功能正常者未见治疗失败者。治疗1年后应停药,以便重新评价患者的复发率。
4.免疫受抑制患者:首发或复发的急性患者:静注ACV(5mg/kg/8h)或口服ACV400mg×4次/日,共7-10天;抑制复发:每天静注ACV(5mg/kg/8h)或口服ACV(400mg×3-5次/天),可预防复发。
5.HSV直肠炎,ACV 400mg,每日5次,可缩短病程。免疫受抑制或重症者可静注ACV5mg/kg/8h。
6.新生儿HSV:现有资料认为,不应该常规应用ACV治疗通过产道感染的无症状婴儿,治疗仅限于有HSV临床表现及产后病毒培养阳性的患儿。所有新生儿HSV感染者应接受ACV或阿糖腺苷治疗。常采用ACV300mg/kg/d,阿糖腺苷30mg/kg/d,静脉注射共10-14天。
7.合并HIV感染:患者需口服ACV间歇或每日抑制治疗。对合并HIV感染者增加ACV剂量是十分有益的。
ACV400mg,口服,每日3-5次,治疗有效,应持续用药直至临床症状消失;对重症者,应用ACV静脉给药,对可疑或已证实的ACV耐药株引起的重症患者,最佳方案可能是:ACV400mg/kg,静脉注射,每8小时一次,直至临床痊愈。
HIV感染者中的皮肤损伤粘膜HSV感染时大剂量ACV治疗无反应者日益增多。大剂量ACV对部分患者有助于损伤的愈合,但不能阻止另外一些患者的病情进展。对复发频繁者长期服用ACV不能制止继续排毒,因此,仍可对性伴感染,此时若改用作用机理不同的抗病毒药物如磷甲酸和阿糖腺苷等可能有效。
ACV的抗病毒机理是它很容易被HSV编码的胸苷激酶磷酸化,形成ACV-MP,再被细胞激酶作用而形成ACV-TP。ACV-TP与dGTP竞争而抑制病毒DNA合成。
ACV全身应用治疗首次临床发作或作为抑制治疗药物时,可使疱疹发作的症状和体征得到控制。然而,该药既不能根除潜伏病毒感染,也不能影响以后发作的次数和严重性。该药局部治疗的效果比口服差,故不提倡局部用药。
ACV可缩短生殖器疱疹病程,加速愈合及缓解症状,长期应用可减少复发,曾有人对11000例免疫正常的GH连续治疗5年,在此期间复发率明显降低。
但是长期口服ACV不能清除骶神经节的潜伏病毒,停药后生殖器疱疹仍可复发,对ACV有耐药性的病毒株越来越多,几乎所有耐药性都发生于曾经进行多个病程治疗的免疫受损害者。
ACV静脉应用的主要副作用是由于药物在肾实质内结晶而引起的暂时性肾功能不全。若缓慢给药一小时以上或大量饮水则可避免此副作用。
(二)、病毒唑(三氮唑核苷,Ribavin RBV):抑制病毒多种DNA及RNA复制,合成。
用量:原发GH及AIDS合并HSV感染,15mg/kg/d,肌注;复发GH,0.4g,口服,每日4次,3天后改为0.4g,每日2次,共5天,疗效肯定,用于耐药病毒株。
(三)、磷甲酸(Trisodium Phosphonoformate,PFA);选择性抑制疱疹病毒诱导的DNA依赖的DNA聚合酶,主要用于耐ACV病毒株的感染。
用量:40-60mg/kg/d,静脉注射,每8小时1次,连用4次,可用于AIDS合并HSV感染。外用0.3%-1%PFA霜。副使用有肾毒性及钙磷代谢紊乱。
(四)、双羟丙氧甲基乌苷(更昔洛韦,Ganciclovir,DNPG):是ACV的衍生物,通过抑制病毒DNA复制,导致RNA合成受阻,感染细胞DNA多聚酶是作用的靶部位。
用量:5-10mg/kg/d,分3次静注,连续14天,副作用有造血系统抑制及肝损害。
(五)、氟阿糖碘胞苷(FIAC):对HSV-1和HSV-2有同样作用,选择性作用于被病毒感染的细胞,其代谢产物5-碘尿嘧啶、5-甲尿嘧啶均有抗病毒作用。阿糖腺苷磷酸抑制病毒DNA合成,有广谱抗病毒活性,副使用少,不能防止潜伏感染的建立,但防止病毒进入中枢神经系统有一定保护作用。抗HSV单克隆抗体局部外用,对GH有治疗作用,国外有人报道治疗HSV-2总有效率92.6%,基本治愈率44.1%。
(六)、消炎痛(Indomethacin):作用为抑制前列腺素合成,有助于减少GH的复发,促进conA及PHA(植物血凝素)刺激所发生的细胞增殖作用,加强NK细胞的杀伤能力,可用于复发GH的治疗,用量:25mg口服,每日3次。
(七)、聚肌胞(Poly ZIC):是人工合成的干扰素诱导剂,能刺激吞噬作用,增强抗体形成,对免疫系统起调节使用。用量2mg,肌注,2-3次/周。
二、对妊娠GH的处理
对孕妇使用无环鸟苷的安全性尚未肯定,但研究发现,用ACV的孕妇畸胎发生率与正常人相比,并无增高,但ACV对妊娠及胎儿的危险性尚未得出可靠结论。
对威胁母亲生命的HSV感染,如脑炎,肺炎及肝炎,应采用ACV静脉用药,但无威胁生命的HSV感染,不必全身用ACV治疗。
依照美国传染病学会建议,对妊娠期反复发作的GH处理方案如下:
(一)   分娩时如无活动性生殖器损害,则无需剖腹产;
(二)   妊娠未3个月,症状性复发是短暂的,只要分娩时无活动性损害,可经阴道分娩。
(三)   临产时有活动GH者,可作如下处理:①羊膜未破,孕妇不发热,胎儿尚未成熟,应延缓分娩;②如系足月妊娠,羊水已破,胎儿肺已成熟,应行剖腹产。
预 防
(一)避免不洁性交及不正当的性关系,活动性生殖器疮疹患者绝对禁止与任何人发生性关系;
(二)治疗期间禁行房事,必要时配偶亦要进行检查;
(三)对局部损害的护理,应注意保持清洁和干燥,防止继发感染;
(四)治愈后或有复发者,要注意预防感冒,受凉,劳累等诱发因素,以减少复发。
目前尚无特异性预防方法,动物实验表明,接种HSV死疫苗或减毒活疫苗,均有免疫效果,因此病毒与某些癌症的关系密切,故不作常规预防使用。最近用纯化的疱疹病毒包膜糖蛋白作疫苗,可避免疱疹病毒DNA的致癌危险性。
ACV也有预防作用。阴茎套可能减少疾病的传播,尤其是在无症状排毒期,但出现生殖器损害时,使用阴茎套也不能避免传播。
预 防
(一)避免不洁性交及不正当的性关系,活动性生殖器疮疹患者绝对禁止与任何人发生性关系;
(二)治疗期间禁行房事,必要时配偶亦要进行检查;
(三)对局部损害的护理,应注意保持清洁和干燥,防止继发感染;
(四)治愈后或有复发者,要注意预防感冒,受凉,劳累等诱发因素,以减少复发。
目前尚无特异性预防方法,动物实验表明,接种HSV死疫苗或减毒活疫苗,均有免疫效果,因此病毒与某些癌症的关系密切,故不作常规预防使用。最近用纯化的疱疹病毒包膜糖蛋白作疫苗,可避免疱疹病毒DNA的致癌危险性。
ACV也有预防作用。阴茎套可能减少疾病的传播,尤其是在无症状排毒期,但出现生殖器损害时,使用阴茎套也不能避免传播。
艾滋病

  通俗的讲,艾滋病就是人体免疫系统被一种叫做HIV(人类免疫缺陷病毒)的病毒所破坏,因此身体丧失了抵抗力,不能与那些对生命威胁的病菌战斗,从而使人体发生多种不可治愈的感染和肿瘤,最后致被感染者死亡的一种严重的传染病。
  一个感染上艾滋病病毒的人,也许会在很长的一段时间内看上去或是自我感觉起来很好,但是他们却可以把病毒传染给别人。到目前为止,我们人类还没有找到一种治疗此病的方法。
  传播途径
   这种传染病虽然很可怕,但其实这种病毒的传播力并不是很强,它不会通过我们日常的活动来传播,也就是说,我们不会经浅吻、握手、拥抱、共餐、共用办公用品、共用厕所、游泳池、共用电话、打喷嚏、蚊虫的叮咬而感染,甚至照料HIV感染者或艾滋病患者都没有关系。
  HIV的传播途径只有三个:
  同HIV感染者发生无保护的性行为
  接受了被HIV污染的血液。
  被感染的母亲传染给未出生的婴儿
  无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播。艾滋病感染者的精液或阴道分泌物中有大量的病毒,在性活动(包括阴道性交、肛交和口交)时,由于性交部位的摩擦,很容易造成生殖器黏膜的细微破损,这时,病毒就会趁虚而入,进入未感染者的血液中.值得一提的是,由于直肠的肠壁较阴道壁更容易破损,所以肛门性交的危险性比阴道性交的危险性更大。
  血液传播是感染最直接的途径了。输入被病毒污染的血液,使用了被血液污染而又未经严格消毒的注射器、针灸针、拔牙工具,都是十分危险的。另外,如果与艾滋病病毒感染者共用一只未消毒的注射器,也会被留在针头中的病毒所感染。
  如果母亲是艾滋病感染者,那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。                                更多内容>>>
   预防方法
  虽然我们人类还没有找到一种可以治疗艾滋病的方法,但是我们仍然可以预防它。
  1. 洁身自爱,遵守性道德是预防艾滋病的根本方法。
  2. 进行安全的性行为,每次发生性行为时都正确使用避孕套。
  3. 及时、规范的治疗性病可大大降低感染HIV的可能。
  4. 避免不必要的输血和注射,进行穿破皮肤的行为时保证用具经过严格的消毒。
  5. 戒断毒品,不共用注射器注射毒品。
  6. 避免母婴传播
   症状
  从感染艾滋病病毒到发病有一个完整的自然过程,临床上将这个过程分为四期:急性感染期、潜伏期、艾滋病前期、典型艾滋病期。不是每个感染者都会完整的出现四期表现,但每个疾病阶段的患者在临床上都可以见到。四个时期不同的临床表现是一个渐进的和连贯的病程发展过程。
  1、急性感染期 窗口期也在这个时间。HIV侵袭人体后对机体的刺激所引起的反应。病人发热、皮疹、淋巴结肿大、还会发生乏力、出汗、恶心、呕吐、腹泻、咽炎等。有的还出现急性无菌性脑膜炎,表现为头痛、神经性症状和脑膜刺激症。末梢血检查,白细胞总数正常,或淋巴细胞减少,单核细胞增加。急性感染期时,症状常较轻微,容易被忽略。当这种发热等周身不适症状出现后5周左右,血清HIV抗体可呈现阳性反应。此后,临床上出现一个长短不等的、相对健康的、无症状的潜伏期。
  2、潜伏期 感染者可以没有任何临床症状,但潜伏期不是静止期,更不是安全期,病毒在持续繁殖,具有强烈的破坏作用。潜伏期指的是从感染HIV开始,到出现艾滋病临床症状和体征的时间。艾滋病的平均潜伏期,现在认为是2-10年。这对早期发现病人及预防都造成很大困难。
  3、艾滋病前期 潜伏期后开始出现与艾滋病有关的症状和体征,直至发展成典型的艾滋病的一段时间。这个时期,有很多命名,包括“艾滋病相关综合症”、“淋巴结病相关综合症”、“持续性泛发性淋巴结病”、“艾滋病前综合症”等。这时,病人已具备了艾滋病的最基本特点,即细胞免疫缺陷,只是症状较轻而已。主要的临床表现有:
  A.淋巴结肿大 此期最主要的临床表现之一。主要是浅表淋巴结肿大。发生的部位多见于头颈部、腋窝、腹股沟、颈后、耳前、耳后、股淋巴结、颌下淋巴结等。一般至少有两处以上的部位,有的多达十几处。肿大的淋巴结对一般治疗无反应,常持续肿大超过半年以上。约30%的病人临床上只有浅表淋巴结肿大,而无其他全身症状。
  B.全身症状 病人常有病毒性疾病的全身不适,肌肉疼痛等症状。约50%的病人有疲倦无力及周期性低热,常持续数月。夜间盗汗,1月内多于5次。约1/3的病人体重减轻10%以上,这种体重减轻不能单纯用发热解释,补充足够的热量也不能控制这种体重减轻。有的病人头痛、抑郁或焦虑,有的出现感觉神经末梢病变,可能与病毒侵犯神经系统有关,有的可出现反应性精神紊乱。3/4的病人可出现脾肿大。
  C、各种感染 此期除了上述的浅表淋巴结肿大和全身症状外,患者经常出现各种特殊性或复发性的非致命性感染。反复感染会加速病情的发展,使疾病进入典型的艾滋病期。约有半数病人有比较严重的脚癣,通常是单侧的,对局部治疗缺乏有效的反应,病人的腋窝和腹股沟部位常发生葡萄球菌感染大疱性脓庖疮,病人的肛周、生殖器、负重部位和口腔黏膜常发生尖锐湿疣和寻常疣病毒感染。口唇单纯疱疹和胸部带状疱疹的发生率也较正常人群明显增加。口腔白色念珠菌也相当常见,主要表现为口腔黏膜糜烂、充血、有乳酪状覆盖物。
  其他常见的感染有非链球菌性咽炎,急性和慢性鼻窦炎和肠道寄生虫感染。许多病人排便次数增多,变稀、带有黏液。可能与直肠炎及多种病原微生物对肠道的侵袭有关。此外,口腔可出现毛状白斑,毛状白斑的存在是早期诊断艾滋病的重要线索。
  D、典型的艾滋病期 有的学者称其为致死性艾滋病,是艾滋病病毒感染的最终阶段。此期具有三个基本特点:
  严重的细胞免疫缺陷
  发生各种致命性机会性感染。
  发生各种恶性肿瘤。
  艾滋病的终期,免疫功能全面崩溃,病人出现各种严重的综合病症,直至死亡。
  确诊艾滋病不能光靠临床表现,最重要的根据是检查者的血液检测是否为阳性结果,所以怀疑自身感染HIV后应当及时到当地的卫生检疫部门做检查,千万不要自己乱下诊断。